Projekt A 09

Wechselspiel von integrinvermittelter Adhäsion und MMP14-katalysierter Proteolyse in matrixdurchbrechenden Invadopodien von Tumorzellen
Gefäßmatrixbiologie, Integrin-Matrixwechselwirkung, Proteinchemie
Prof. Dr. rer. nat. Johannes Eble

Projektlaufzeit: 01.2014 - 06.2020

Projektbeschreibung und Ziele

  • Förderperiode 2014-2016

    Endothelzellen sind über Integrine mit der subendothelialen Basalmembran verankert. Integrine sind zentraler Bestandteile der Adhäsome, Multiproteinkomplexe in der Zellmembran, die je nach Funktion und Kraftübertragung als Focal contacts oder Focal Adhesions ausgebildet sein können. Rhodocetin α β, ein neuartiger Agonist von Neuropilin-1 aus einem Schlangengift, bewirkt über eine cMet-initiierte Signalkaskade eine Veränderung der Adhäsomstruktur, aber auch eine Veränderung der Scherkraft-bedingte Ausrichtung von Endothelzellen und der Gefäßintegrität, insbesondere von Tumorgefäßen. Mittels proteinchemischer Methoden werden die molekularen Strukturen der verschiedenen Adhäsomtypen in Endothelzellen analysiert. Außerdem werden in Zellkulturversuche unter Flussbedingungen sowie in Maustumormodellen in vivo untersucht, inwieweit die Kraftausübung zwischen Zelle und Matrix und die Barrierefunktion der Gefäße von der Adhäsomstruktur abhängt. Die Ergebnisse liefern uns Einblicke in die molekularen Mechanismen der Kraftausübung/Verankerung von Endothelzellen und Aufschluß über die Tumorgefäßintegrität in Abhängigkeit der Zell-Matrix-Verankerung.

  • Förderperiode 2016-2020

    Die molekulare Interaktion von b1 Integrinen und MMP14 wird in Invadopodien von Melanomzellen auf proteinchemischer und zellulärer Ebene aufgeklärt. Um die funktionelle Interaktion zu untersuchen, wird die integrinabhängige Lokalisierung und Aktivität von MMP14 in Invadopodien analysiert. Die Inhibition der Melanominvasion durch die individuelle Hemmung von MMP14 wird mit dem neuen Ansatz verglichen, Invadopodien durch bifunktionelle Integrin- und MMP14-gerichtete (BIMT) Moleküle auf zellulärer Ebene zu hemmen. Translational werden die BIMTs auf ihr Potenzial geprüft, Melanominvasion im Hühnchen-CAM-Test und im Mauslungentest zu inhibieren.

Publikationen

  • Förderperiode 2012-2016

    Originalartikel:

    • Ghatak S, Niland S, Schulz JN, Wang F, Eble JA, Leitges M, Mauch C, Krieg T, Zigrino P, Eckes B (2016) Role of Integrins alpha1beta1 and alpha2beta1 in Wound and Tumor Angiogenesis in Mice. Am J Pathol 186(11): 3011-3027. (doi: 10.1016/j.ajpath.2016.06.021. Epub 2016 Sep 14) 
    • Pelillo C, Mollica H, Eble JA, Grosche J, Herzog L, Codan B, Sava G, Bergamo A (2016) Inhibition of adhesion, migration and of alpha5beta1 integrin in the HCT-116 colorectal cancer cells treated with the ruthenium drug NAMI-A. J Inorg Biochem 160: 225-235. (doi: 10.1016/j.jinorgbio.2016.02.025. Epub 2016 Feb 27.) 
    • Sanchez EF, Richardson M, Gremski LH, Veiga SS, Yarleque A, Niland S, Lima AM, Estevao-Costa MI, Eble JA (2016) A novel fibrinolytic metalloproteinase, barnettlysin-I from Bothrops barnetti (barnett s pitviper) snake venom with anti-platelet properties. Biochim Biophys Acta 1860: 542-556. 
    • Sanchez EF, Richardson M, Gremski LH, Veiga SS, Yarleque A, Niland S, Lima AM, Estevao-Costa MI, Eble JA (2016) Data for a direct fibrinolytic metalloproteinase, barnettlysin-I from Bothrops barnetti (barnett(,)s pitviper) snake venom with anti-thrombotic effect. Data Brief 7: 1609-1613. 
    • Baldo C, Lopes DS, Faquim-Mauro EL, Jacysyn JF, Niland S, Eble JA, Clissa PB, Moura-da-Silva AM (2015) Jararhagin disruption of endothelial cell anchorage is enhanced in collagen enriched matrices. Toxicon, in press [doi 10.1016/j.toxicon.2015.10.016].
    • Momic T, Katzhendler J, Shai E, Noy E, Senderowitz H, Eble JA, Marcinkiewicz C, Varon D, Lazarovici P (2015) Vipegitide: A folded peptidomimetic partial antagonist of α2β1 integrin with antiplatelet aggregation activity. Drug Des Devel Ther 9: 291-304.
    • Bolas G, de Rezende FF, Lorente C, Sanz L, Eble JA, Calvete JJ (2014) Inhibitory effects of recombinant RTS-jerdostatin on integrin α1β1 function during adhesion, migration and proliferation of rat aortic smooth muscle cells and angiogenesis. Toxicon 79: 45-54.
    • Momic T, Katzehendler J, Benny O, Lahiani A, Cohen G, Noy E, Senderowitz H, Eble JA, Marcinkiewicz C, Lazarovici P (2014) Vimocin and vidapin, cyclic KTS peptides, are dual antagonists of α1β1/α2β1 integrins with antiangiogenic activity. J Pharmacol Exp Ther 350: 506-519.
    • Musumeci L, Kuijpers MJ, Gilio K, Hego A, Théâtre E, Maurissen L, Vandereyken M, Diogo CV, Lecut C, Guilmain W, Bobkova EV, Rascon J, Eble JA, Dahl R, Drion P, Mostofi Y, Yuan H, Sergienko E, Chung TD, Thiry M, Senis Y, Moutschen M, Mustelin T, Lancellotti P, Heemskerk JW, Tautz L, Oury C, Rahmouni S (2014) DUSP3 phosphatase deficiency or inhibition limit platelet activation and arterial thrombosis. Circulation (in press). [CIRCULATIONAHA.114.010186. Epub ahead of print]
    • Michaelis UR, Chavakis E, Kruse C, Jungblut B, Kaluza D, Wandzioch K, Manavski Y, Heide H, Santoni MJ, Potente M, Eble JA, Borg JP, Brandes RP (2013) The polarity protein Scrib is essential for directed endothelial cell migration. Circ Res 112: 924-934.
    • Nikolic I, Stankovic ND, Bicker F, Meister J, Braun H, Awwad K, Baumgart J, Simon K, Thal SC, Patra C, Harter PN, Plate KH, Engel FB, Dimmeler S, Eble JA, Mittelbronn M, Schafer MK, Jungblut B, Chavakis E, Fleming I, Schmidt MH (2013) EGFL7 ligates αvβ3 integrin to enhance vessel formation. Blood 121: 3041-3050.
    • Niland S, Ditkowski B, Parrandier D, Roth L, Augustin H, Eble JA (2013) Rhodocetin-αβ-induced neuropilin-1-cMet association triggers restructuring of matrix contacts in endothelial cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol 33: 544-554.
    • Kusuma N, Denoyer D, Eble JA, Redvers RP, Parker BS, Pelzer R, Anderson RL, Pouliot N (2012) Integrindependent response to laminin-511 regulates breast tumor cell invasion and metastasis. Int J Cancer 130: 555-566.
    • Niland S, Eble JA (2012) Integrin-mediated cell-matrix interaction in physiological and pathological blood vessel formation. J Oncol 2012: 125278.
  • Förderperiode 2016-2020

    Originalartikel:

    • (publications available soon)