Projekt A 05

Rolle der GTPasen bei der Integrinaktivierung und der Rekrutierung von Leukozyten

Forschungsgebiet: Leukocyte biology
Prof. Dr. med. Alexander Zarbock

Projektlaufzeit: 07.2012 - 06.2020

Projektbeschreibung und Ziele

  • Förderperiode 2012-2016

    Die Leukozytenrekrutierung in entzündliches Gewebe erfolgt in einem Kaskade-artigen Ablauf. GTPasen sind wichtige Regulatoren verschiedener Zellfunktionen. Die Rolle der unterschiedlichen GTPasen an der Regulation der Integrinkonformation nach verschiedenen Stimuli ist bis zum heutigen Zeitpunkt unbekannt. Das Ziel dieses Projektes ist es die verschiedenen Mitglieder der Rho und Ras GTPase Familien zu identifizieren, die an der Integrinaktivierung und Leukozytenrekrutierung beteiligt sind. Des Weiteren werden wir untersuchen wie die GTPasen aktiviert werden und wie sie sich gegenseitig regulieren.

  • Förderperiode 2016-2020

    GTPasen in Leukozyten sind an der Leukozytenrekrutierung in entzündliches Gewebe beteiligt. Die Rolle von GTPase-Regulatoren an diesem Prozess ist jedoch unbekannt. Wir werden verschiedene Moleküle, die an der Regulation der Rac-Aktivität und somit an der Leukozytenrekrutierung beteiligt sind, untersuchen. Des Weiteren wird die Rolle von Myosin 9B, einem RhoA-spezifischen GAP, in diesen Prozessen untersucht. Gen-defiziente Mäuse, Retrovirus-Technologie und biochemische Methoden werden benutzt um die molekularen Mechanismen der Integrinaktivierung und Leukozytenrekrutierung zu untersuchen.


Publikationen

  • Förderperiode 2012-2016

    Originalartikel:

    • Block H, Stadtmann A, Riad D, Rossaint J, Sohlbach C, Germena G, Wu D, Simon SI, Ley K, Zarbock A. (2015) Gnb isoforms orchestrate a signaling pathway comprising Rac1 and Plcβ2/3 leading to LFA-1 activation and neutrophil arrest in vivo. Blood 2015 Oct 14. pii: blood-2015-06-651034
    • Drechsler M, de Jong R, Rossaint J, Viola JR, Leoni G, Wang JM, Grommes J, Hinkel R, Kupatt C, Weber C, Döring Y, Zarbock A, Soehnlein O. (2015) Annexin A1 counteracts chemokine-induced arterial myeloid cell recruitment. Circ Res. 2015 Feb 27;116(5):827-35. AZ und OS contributed equally and share senior-authorship
    • Germena G, Volmering S, Sohlbach C, Zarbock A. Mutation in the CD45 inhibitory wedge modulates integrin activation and leukocyte recruitment during inflammation. J Immunol. 2015,15;194:728.
    • Stadtmann A, Block H, Volmering S, Abram C, Sohlbach C, Boras M, Lowell CA, Zarbock A. (2015) Cross-Talk between Shp1 and PIPKIγ Controls Leukocyte Recruitment. J Immunol. 2015 Aug 1;195(3):1152-61.
    • Volmering S, Block H, Boras M, Lowell C, Zarbock A, The neutrophil Btk signalosome regulates multiple Mac-1 integrin activation events involved in neutrophil recruitment and functions during sterile inflammation. Immunity. Accepted for publication 2015.
    • Sreeramkumar V, Adrover JM, Ballesteros I, Cuartero MI, Rossaint J, Bilbao I, Nácher M, Pitaval C, Radovanovic I, Fukui Y, McEver RP, Filippi MD, Lizasoain I, Ruiz-Cabello J,Zarbock A, Moro MA, Hidalgo A (2014) Neutrophils scan for activated platelets to initiate inflammation. Science 346(6214): 1234-1238.
    • Poeter M, Brandherm I, Rossaint J, Rosso G, Shahin V, Skryabin BV, Zarbock A, Gerke V, Rescher U (2014) Annexin A8 controls leukocyte recruitment to activated endothelial cells via cell surface delivery of CD63. Nat Commun 5: 3738. [doi: 10.1038/ncomms4738.]
    • Schneider-Hohendorf T, Rossaint J, Mohan H, Böning D, Breuer J, Kuhlmann T, Gross CC, Flanagan K, Sorokin L, Vestweber D, Zarbock A, Schwab N, Wiendl H (2014) VLA-4 blockade promotes differential routes into human CNS involving PSGL-1 rolling of T cells and MCAM-adhesion of TH17 cells. J Exp Med 211 (9): 1833-1846.  (doi: 10.1084/jem.20140540)
    • Herter JM, Rossaint J, Spieker T, Zarbock A (2014) Adhesion molecules involved in neutrophil recruitment during sepsis-induced acute kidney injury. J Innate Immun, 6(5): 597-606. [doi: 10.1159/000358238. Epub 2014 Feb 25.].
    • Herter JM, Rossaint J, Block H, Welch H, Zarbock A (2013) Integrin activation by P-Rex1 is required for selectin-mediated slow leukocyte rolling and intravascular crawling. Blood 121(12): 2301-2310.
    • Rossaint J, Berger C, Van Aken H, Scheld HH, Zahn PK, Rukosujew A, Zarbock A (2012) Cardiopulmonary bypass during cardiac surgery modulates systemic inflammation by affecting different steps of the leukocyte recruitment cascade. PLoS One 7(9): e45738.
  • Förderperiode 2016-2020

    Originalartikel:

    • (publications available soon)