Projekt A 02

Mechanismen der Leukocytenwanderung durch vaskuläre Basalmembranen
Forschungsgebiet: Matrix biology, immunology
Prof. Dr. (PhD) Lydia Sorokin

Projektlaufzeit: 07.2012 - 06.2020

Projektbeschreibung und Ziele

  • Förderperiode 2012-2016

    Die Analyse der Barrierefunktion der endothelialen Basalmembran (BM) für die Auswanderung von Leukocyten steht im Zentrum dieser Arbeit. Im Fokus stehen dabei die Laminin-Isoformen mit den Lamininen α4 und α5, die an der Transmigration von T Lymphocyten beteiligt sind. Mäuse, denen die endothelialen Laminine entweder fehlen (Knockout), oder als Transgene fluorochrom-markiert sind, werden im beantragten SFB mittels intravitaler Mikroskopie analysiert werden können. Mit Hilfe dieser Technik wird in der 4D-Analyse die Rolle der endothelialen Basalmembran bei der Auswanderung der Lymphocyten aus dem Gefäß präzise messbar sein, und die Beteiligung der einzelnen Laminine an diesem Prozess geklärt werden können.

  • Förderperiode 2016-2020

    Die Zusammensetzung der endothelialen Basalmembran (Laminin-Isoformen Laminin 411 und/oder Laminin 511) definiert für Leukozyten die Austrittsstelle aus dem jeweiligen Gefäß. Laminine beeinflussen direkt die Wanderung von Immunzellen, aber auch die Expression endothelialer Junction-Moleküle (CD99L2) oder deren Lokalisation (VE-Cadherin), die beide an der parazellulären Migration von Leukozyten beteiligt sind. Wir werden (1) die Signalwege analysieren, die durch Laminin 411 und Laminin 511 in Leukozyten ausgelöst werden, und untersuchen, wie dies zu einem veränderten Wanderungsverhalten der Leukozyten führt.  (2) untersuchen wir die molekularen Mechanismen, über die Laminin 511 die Expression und/oder Funktion endothelialer Adhäsionsmoleküle verändert.

Publikationen

  • Förderperiode 2012-2016

    Originalartikel:

    • Buscher K, Wang H, Zhang X, Striewski P, Wirth B, Saggu G, Lütke-Enking S, Mayadas TN, Ley K, Sorokin L, Song J (2016) Protection from septic peritonitis by rapid neutrophil recruitment through omental high endothelial venules. Nat Commun. 2016 Mar 4;7:10828. doi: 10.1038/ncomms10828.
    • Hallmann R, Zhang X, Di Russo J, Li L, Song J, Hannocks M-J, Sorokin L (2015) The regulation of immune cell trafficking by the extracellular matrix. Curr Opin Cell Biol 36: 54-61.
    • Liu Z, Xu Y, Zhang X, Song J, Sorokin L, Bähler M (2015) The motorized RhoGAP myosin IXb (Myo9b) in leukocytes regulates experimental autoimmune encephalomyelitis induction and recovery. J Neuroimmunol 282: 25-32.
    • Song J, Wu C, Agrawal S, Korpos E, Wang Y, Faber C, Schäfers M, Körner H, Opdenakker G, Hallmann R, Sorokin L (2015) Focal MMP-2 and MMP-9 activity at the blood-brain barrier (BBB) promotes chemokine-induced leukocyte migration. Cell Reports 10 (7): 1040-1054. [doi: 10.1016/j.celrep.2015.01.037] Epub 2015 Feb 19.
    • Song J, Wu C, Zhang X, Sorokin L (2013) In vivo processing of CXCL5 (LIX) by matrix metalloproteinase (MMP)-2 and MMP-9 promotes early neutrophil recruitment in IL-1β-induced peritonitis. J Immunol 190: 401-410.
    • Zhang X, Wu C, Jian Song, Götte M, Sorokin L (2013) Syndecan-1, a cell surface proteoglycan, negatively regulates initial leukocyte recruitment to the brain across the choroid plexus in murine experimental autoimmune encephalomyelitis. J Immunol 191: 4551-4561.

    Reviews:

    • Di Russo J, Hannocks MJ, Luik AL, Song J, Zhang X, Yousif L, Aspite G, Hallmann R, Sorokin L (2016) Vascular laminins in physiology and pathology. Matrix Biol pii: S0945-053X(16)30102-0. (doi: 10.1016/j.matbio.2016.06.008. [Epub ahead of print])
    • Bogdani, M., Korpos, E., Simeonovic, C. J., Sorokin, L. and Wright, T. N. (2014). Extracellular matrix components in the pathogenesis of type 1 diabetes. Curr. Diab. Rep. 14, 552-564.
  • Förderperiode 2016-2020

    Originalartikel:

    • Di Russo J, Luik AL, Yousif L, Budny S, Oberleithner H, Hofschröer V, Klingauf J, van Bavel E, Bakker EN, Hellstrand P, Bhattachariya A, Albinsson S, Pincet F, Hallmann R, Sorokin L (2017) Endothelial basement membrane laminin 511 is essential for shear stress response. EMBO J 36(2): 183-201. (doi: 10.15252/embj.201694756. Epub 2016 Dec 9)
    • Song J, Zhang X, Buscher K, Wang Y, Wang H, Di Russo J, Li L, Lütke-Enking S, Zarbock A, Stadtmann A, Striewski P, Wirth B, Kuzmanov I, Wiendl H, Schulte D, Vestweber D, Sorokin L (2017) Endothelial basement membrane Laminin 511 contributes to endothelial junctional tightness and thereby inhibits leukocyte transmigration. Cell Rep 18(5): 1256-1269. (doi: 10.1016/j.celrep.2016.12.092)