Was bedeutet Primäre Ciliäre Dyskinesie?
Die Primäre Ciliäre Dyskinesie (PCD) ist eine klinisch und genetisch  heterogene  Gruppe angeborener Erkrankungen, denen eine Fehlfunktion beweglicher Zilien zugrunde liegt. Bei ca. der Hälfte der Betroffenen liegt zusätzlich eine spiegelbildliche Anordnung der inneren Organe vor (Situs inversus). Eine PCD mit Situs inversus wird als Kartagener-Syndrom bezeichnet. Weltweit sind schätzungsweise 500.000 Menschen von PCD betroffen. Leider wird die Diagnose aber nur bei einem kleinen Teil der Patienten gestellt. Dies liegt daran, dass die Erkrankung auch bei vielen Ärzten unbekannt ist. Zudem sind die für die Diagnostik der Erkrankung notwendigen Untersuchungen zeitaufwändig, teuer und nur in wenigen spezialisierten Zentren verfügbar.

Was sind Zilien und welche Bedeutung haben sie bei PCD?
Zilien sind dünne, haarähnliche Bestandteile fast jeder menschlichen Körperzelle.  Die Atemwege sind von den oberen Atemwegen (Nase, Nasennebenhöhlen) bis zu den kleinsten Bronchien der Lunge mit Milliarden von beweglichen Zilien ausgekleidet. Durch koordinierte Schlagbewegungen übernehmen die Zilien eine wichtige Transportfunktion und tragen so zur Reinigung der Atemwege bei. Menschen mit PCD haben keine funktionierenden Zilien, die diese Aufgabe übernehmen können. Dadurch sammelt sich immer mehr Schleim in den Atemwegen, der nicht abtransportiert werden kann. Dies hat häufige Infektionen von Lunge, Mittelohren und Nasennebenhöhlen zur Folge. Im Laufe der Zeit chronifizieren diese Infektionen und führen zu bleibenden Schäden insbesondere der Lunge.

Welche Symptome verursacht PCD?
Der typische PCD-Patient zeigt bereits im Neugeborenenalter Symptome: die Atmung ist angestrengt, die Nase durch Sekret verlegt, es besteht Husten und Teile der Lunge können kollabieren. Im Weiteren entwickelt sich ein chronischer Husten und es treten häufige schwer verlaufende Atemwegsinfekte auf. Da die Reinigung der Atemwege nicht nur in der Lunge gestört ist, kommt es zu einer chronischen Verlegung der Nase. Bereits im frühen Kleinkindesalter kommt es zu einer Vergrößerung der Rachenmandel (Adenoide) und es treten häufige Mittelohrinfektionen auf. Häufig werden bei diesen Patienten die Rachenmandel entfernt und Paukenröhrchen gelegt, ohne dass es zu einer Besserung der Symptomatik kommt, vielmehr kann sich in der Folge eine chronische Mittelohrentzündung entwickeln. Der chronische Mittelohrergusses ist ursächlich für die häufige Mittelohrschwerhörigkeit, die sich aber im Jugendlichenalter oft spontan bessert. Ab dem Schulkindalter leiden die Patienten unter häufigen Nasennebenhöhleninfektionen. Der Verlauf der Erkrankung wird am stärksten von der Lungenbeteiligung bestimmt. Typischerweise kommt es im Rahmen von Infektionen der Lunge zu einem Kollaps eines Lungenanteiles. Wenn es nicht gelingt, diesen Lungenabschnitt wiederzueröffnen, entwickelt sich hier eine chronische Infektion. Gemeinsam mit dem Verstopfen der Bronchien durch zähen Schleim führt dies zu einer Zerstörung der Bronchien (Bronchiektasen) und schließlich des Lungenabschnittes. Da ein solchermaßen geschädigter Lungenabschnitt sehr anfällig gegenüber Krankheitserregern ist, können diese sich weitgehend ungehindert vermehrten und auf andere Lungenabschnitte übergreifen.
Wichtig in der Betreuung von Patienten mit PCD ist, dass die Erkrankung individuell höchst unterschiedlich verlaufen kann. Während manche Patienten bereits im Neugeborenenalter manifest erkrankt sind, entwickeln sich bei anderen die Symptome erst im Kleinkindalter oder noch später. Ebenso sind der Beginn und der Verlauf der chronischen Lungenerkrankung sehr variabel und nicht zuletzt durch Therapiemaßnahmen beeinflussbar.

Welche Organe sind noch betroffen?
Da Zilien in fast allen Körperzellen vorkommen, können weitere Organsysteme betroffen sein. Männliche PCD-Betroffene sind häufig infertil infolge einer mangelhaften Beweglichkeit der Spermien. Ursächlich hierfür sind dysmotile oder unbewegliche Spermienschwänze, die auch zu den Zilien zu zählen sind. Auch die weiblichen Eileiter sind mit beweglichen Flimmerhärchen ausgekleidet. Die funktionelle Rolle dieser Zilien ist noch nicht abschließend geklärt. Möglicherweise haben betroffene Frauen ein leicht erhöhtes Risiko für Eileiterschwangerschaften. Weitere Erkrankungen wie Hydrocephalus internus (Erweiterung der Hirnwasserräume), Retinitis pigmentosa (eine seltene Netzhauterkrankung), zystische Nierenerkrankungen, bestimmte Herzfehler oder Innenohrschwerhörigkeit treten bei PCD-Patienten insgesamt selten, im Vergleich zu Gesunden jedoch leicht gehäuft auf. Das Phänomen des Situs inversus (spiegelbildliche Vertauschung der Anordnung der inneren Organe) ist dadurch zu erklären, dass es infolge einer Zilien-Dysfunktion im Bereich des sog. "embryonalen Knotens" während der Embryonalentwicklung zu einer zufälligen Links-Rechtsverteilung der Organe kommt. Dies führt aber nicht zu einer Beeinträchtigung der Organfunktion, so dass einem Situs inversus kein zusätzlicher Krankheitswert zukommt.
Einen Übersichtsartikel mit weiteren Informationen finden Sie am Seitenende als download.

Wie wird PCD diagnostiziert?
Die Diagnostik der PCD ist aufwändig, teuer und von der Erfahrung des Untersuchers abhängig. In der Vorfelddiagnostik kann die NO-Konzentration in der Nase bestimmt werden. Patienten mit PCD haben eine deutlich erniedrigte nasale NO-Konzentration. Die Normwerte sind abhängig von dem verwendeten Gerät sowie dem Messmanöver und deshalb untereinander nicht unmittelbar vergleichbar. Das Ergebnis sollte als nasale NO-Produktionsrate angegeben werden um so die unterschiedlichen Gerätespezifikationen zu korrigieren. Weitere Informationen sind im folgenden Link ("SOP nasale NO-Messung") zu finden. Der Nachweis einer erniedrigten nasalen NO-Konzentration allein reicht sicher nicht zur Diagnose einer PCD aus.

In fast allen Fällen ist eine Diagnosestellung durch Analyse von zilientragenden Zellen der Nasenschleimhaut möglich. Hierzu werden mithilfe einer weichen Bürste zilientragende Zellen aus der Nase gewonnen. Dies geht schnell (20 Sekunden) und kann auch bei Neugeborenen und Säuglingen schonend erfolgen. Nur in Ausnahmefällen ist die Entnahme von Gewebe aus den Bronchien erforderlich. Dies geschieht in der Regel im Rahmen einer ohnehin erforderlichen Bronchoskopie (Spiegelung der Atemwege), beispielsweise zur Abklärung der Atembeschwerden.  Zur Diagnostik der PCD werden entsprechend der europäischen Richtlinien (siehe download "consensus statement" am Seitenende) drei Methoden eingesetzt. In unserer Klinik werden als weltweit einzigem Zentrum alle drei Methoden angewendet:

I. Zunächst erfolgt an direkt gewonnenen Atemwegszellen eine Analyse der Zilienfunktion mittels Hochfrequenzvideomikroskopie.
Hier kann der erfahrene Untersucher mit hoher Sicherheit erkennen, ob eine PCD vorliegt oder nicht. Bei der häufigsten Ursache von PCD, dem auch ultrastrukturell erkennbaren Verlust des äußeren Dyneinarmes (ODA), sind die Zilien unbeweglich oder zeigen nur geringe Zuckungen.
DNAH5 ist ein Bestandteil des ODA, Mutationen im korrespondieren Gen führen meist zum Verlust des ODA.
Andere Veränderungen sind schwerer zu erkennen, da sie die Bewegung nur modifizieren (z. B. steifer oder hyperkinetischer Schlag).

Respiratorische Epithelzellen eines gesunden Probanden

Respiratorische Epithelzellen eines PCD- Patienten mit DNAH5-Mutation

Immunfluoreszenzmikroskopische Untersuchungen:

IF-Färbung von gesunden, respiratorischen Epithelzellen. Der Kern ist blau, das Tubulingerüst grün und der äußere Dyneinarm (ODA) rot gefärbt. Die gelbe Farbe zeigt die Überlagerung von grün und rot an.

IF-Färbung eines Patienten mit ODA-Defekt: Entlang der Cilie ist keine rote (ODA) Färbung erkennbar, es wird nur das Tubulingerüst dargestellt.

 

II. Zur weiteren Abklärung erfolgt eine durch unser Labor entwickelte, neuartige immunfluoreszenz-mikroskopische Diagnostik (IF) mit deren Hilfe Defekte der einzelnen Zilienstrukturen dargestellt werden können.
Weitere Informationen sind auf der "IF-Diagnostik" Seite zu finden.

Im Zilienquerschnitt sind bei einem gesunden Probanden neun äußeren Doppeltubuli zu erkennen, denen äußere (Pfeile Bild links) und innere Dyneinarme ansitzen. Bei PCD-Patienten mit Mutation im DNAH5-Gen resultiert ein ODA-Defekt, d.h. der äußere Dyneinarm ist nicht vorhanden.

 

III. Zusätzlich kann eine Elektronenmikroskopie der Zilien durchgeführt werden, diese stellt ebenfalls Defekte der Zilienstruktur dar. Am häufigsten sind Defekte der äußeren und inneren Dyneinarme.
Die Dyneinarme sind große Proteinkomplexe, die aus schweren, mittelschweren und leichten Dyneinketten sowie weiteren assoziierten Proteinen bestehen.
Mutationen in den korrespondierenden Genen, z.B. DNAH5 (kodiert für eine schwere Dyneinkette), führen zum Verlust des kompletten äußeren Dyneinarmes.

Zusätzlich bieten wir allen Patienten im Rahmen einer Teilnahme an unserer Studie zur Erforschung der molekularen Ursachen der Primären Ciliären Dyskinesie eine genetische Diagnostik an. Nähere Informationen finden Sie im untenstehenden link zur "Studie Genetik". Unsere Arbeitsgruppe hat in den letzten Jahren bei zahlreichen Patienten Veränderungen der Geninformation (Mutationen) in verschiedenen Genen (u.a. DNAH5, DNAH11, DNAI1, DNAI2, LRRC50 und CCDC39) nachweisen können. Die Routine-Gendiagnostik der bekannten Mutationen führen wir in Zusammenarbeit mit dem Institut für Humangenetik der Universitätsklinik Münster (Univ.-Prof. Dr. P. Wieacker) durch. Bei Einsendung von Proben zur genetischen Analytik bitten wir um Ausstellung eines Laborüberweisungsscheines.

Sollten Sie an einer umfassenden Information zur Genetik der PCD interessiert sein, finden Sie diese hier: "Medizinische Genetik"

Wie wird PCD therapiert?
Ohne eine möglichst frühzeitige Diagnose und konsequente Therapie drohen früh bleibende Schäden an Lunge, Ohren und Nasennebenhöhlen. Auch wenn wiederkehrende Atemwegsinfektionen nicht komplett vermieden werden können, kann durch eine konsequente Therapie die Häufigkeit und Schwere der Exazerbationen deutlich reduziert werden. Diese Therapie beinhaltet intensive Maßnahmen zur Unterstützung des gestörten Sekret- und Schleimtransportes. Hierzu gehören gleichermaßen eine regelmäßige, intensive Physiotherapie und eine intensive Inhalationstherapie zur Sekretverflüssigung und -mobilisation. Bezüglich der oberen Atemwege sind ebenfalls sekretverflüssigende Maßnahmen wie regelmäßige Nasenduschen oder Inhalationen sinnvoll. Darüber hinaus müssen bakterielle Infektionen konsequent und frühzeitig antibiotisch behandelt werden. Sollte es zu einem Kollaps eines Lungenabschnittes gekommen sein, ist zu prüfen, ob der Lungenabschnitt durch eine Bronchoskopie (Spiegelung der Atemwege) wieder frei gespült werden kann. Kommt es im Rahmen des Fortschreitens der Erkrankung zur Besiedlung der Atemwege mit Problemkeimen, ist oft eine inhalative antibiotische Dauerbehandlung indiziert. Sollte sich der Gesundheitszustand trotz konsequenter Therapie nicht stabilisieren, ist bei weit vorangeschrittener Erkrankung mit chronischem Lungenversagen die Möglichkeit einer Lungentransplantation zu diskutieren.
Neben der Atemwegserkrankung besteht bei vielen Patienten zusätzlich Bedarf an Beratung oder Therapie: oftmals ist eine psychologische oder sozialrechtliche Beratung erforderlich, um die psychischen und finanziellen Folgen der Erkrankung zu bewältigen. Bei Fertilitätsproblemen ist bei Männern eine andrologische Untersuchung sinnvoll, um zu prüfen, ob ein Kinderwunsch mittels Methoden der künstlichen Befruchtung erfüllt werden kann. Weitere Beschwerden wie z.B. Herzfehler, Schwerhörigkeit oder Nierenfehlbildungen, die bei einem kleinen Teil der Betroffenen vorliegen können, bedürfen einer entsprechenden fachmedizinischen interdisziplinären Mitbehandlung.
In unserer PCD-Ambulanz betreuen und beraten wir Patienten aller Altersgruppen vom Neugeborenen bis zum Erwachsenen.
      
Link zur pädiatrischen Pneumologie-Spezialambulanz des Uniklinikums Münster

            
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Weiterführende Literatur (Downloads)