Die meisten Untersuchungen zur Pathogenese der durch EHEC hervorgerufenen Erkrankungen haben sich auf das HUS konzentriert. Ihm scheint eine durch Shiga Toxine verursachte Schädigung des mikrovaskulären Nierenendothels zugrunde zu liegen, wobei Globotriaosylceramid 3 (Gb3) als Rezeptor fungiert. Shiga Toxine gehören zur Familie der Ribosomen-inaktivierenden Proteine, zu der auch das aus Kastorbohnen gewonnene Rizin gehört. Shiga Toxine sind – abhängig von der Expression des Gb3-Rezeptors – extrem potente Zellgifte. Nach Aufnahme in die Zielzellen durch eine Clathrin-vermittelte Endozytose und proteolytische Spaltung durch Furin interferiert ein dabei freigesetztes Element der A-Untereinheit mit der Bindung eines Elongationsfaktors am Ribosom. Dies führt zur Unterbrechung der Proteinbiosynthese und damit zum Zelltod.
Über die Interaktion der EHEC mit intestinalen Epithelzellen in der frühen Phase der Infektion ist wenig bekannt. Auch ist bislang nicht geklärt, über welchen Weg die Shiga Toxine das Nierenendothel erreichen. Im Gegensatz zu Yersinien, Salmonellen und Shigellen gehören EHEC-Bakterien nicht zu den enteroinvasiven Erregern, die als primäre Eintrittspforte die Peyer´schen Plaques oder Lymphfollikel auf der Kolonschleimhaut nutzen und zur Invasion von Epithelzellen in der Lage sind. Deshalb werden EHEC-Bakterien äußerst selten im Blut nachgewiesen. Entzündungszeichen, die in histologischen Präparaten von Darmmukosaläsionen bei Patienten mit hämorrhagischer Kolitis nachgewiesen werden konnten, lassen auf eine direkte Aktivierung des Immunsystems schließen. Die Bestimmung von Zytokinspiegeln im Serum von Patienten mit HUS zeigte erhöhte Werte u.a. für IL-6, IL-8 und TNF-alpha.