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MPI-Studie zu Morbus Osler: Größe genetisch geschädigter Zellen ist entscheidend für die Entstehung, nicht deren Zahl

Dr. Wade Sugden (l.), Erstautor der neuen Studie, und Forschungsgruppenleiter Dr. Arndt Siekmann freuen sich über ihre Entdeckung (Foto: MPI Münster)

Münster (mpi) - Über ein verzweigtes Blutgefäßnetzwerk pumpt das Herz Blut bis in die entlegensten Bereiche des Körpers. Die korrekte Größe der Gefäße im gesamten Netzwerk wird größtenteils durch Blutdruck und Schubspannung kontrolliert. Ein Forscherteam um Gruppenleiter Arndt Siekmann vom münsterschen Max-Planck-Institut für molekulare Biomedizin (MPI) hat in Zebrafischen untersucht, wie die Kräfte in den Gefäßen die Musterbildung des Gefäßsystems beeinflussen. Mit der jetzt in „Nature Cell Biology“ publizierten Studie haben die Wissenschaftler eines der beiden Gene identifiziert, die beim Menschen zur Hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie, auch als Morbus Osler bekannt, führen können.

Die neuen Ergebnisse zeigen, dass vergrößerte Gefäßendothelzellen zu Missbildungen im Gefäßnetz beitragen, da sie auf den Start des Blutflusses während der Embryonalentwicklung nicht mit der korrekten Änderung ihrer Form reagieren können. Das Forscherteam konnte ebenfalls zeigen, dass die Größe der Blutgefäße maßgeblich durch die korrekte Form bestimmt wird und nicht nur durch die korrekte Zahl der Endothelzellen, von denen sie ausgekleidet sind. Zusammen mit Blutflussmessungen, die von Cornelia Denz vom Institut für Angewandte Physik der Universität Münster durchgeführt wurden, konnte das Team somit ein neues Modell entwickeln, das die Rolle der richtigen Form und Größe von Endothelzellen bei der Gefäßentwicklung und bei der Entstehung von Gefäßmissbildungen erklärt.

Das Blutgefäßsystem ist hierarchisch aufgebaut. Größere Gefäße führen zu den verschiedenen Organen, in denen sich die Blutgefäße dann immer weiter verzweigen. In den kleinsten, den Kapillaren, findet schließlich der Austausch von Nähr- und Abfallstoffen statt. Gefäßmissbildungen führen über die Unterversorgung des Gewebes hinaus häufig zu Blutungen und können somit gravierende Folgen für die Gesundheit haben. Eine Form der Fehlbildung ist die Arteriovenöse Missbildung, eine genetisch bedingte direkte Gefäßverbindung zwischen Arterien und Venen. Diese Fehlbildung führt dazu, dass das Kapillarbett nicht oder nur in geringem Maße ausgebildet wird. Die Gene namens alk1 und endoglin sind an diesen Prozessen beteiligt, doch wie genau diese Fehlbildungen entstehen, war weitgehend unbekannt.

Siekmann und seine Kollegen vom MPI untersuchen das Blutgefäßsystem von Zebrafischembryonen. „Deren großer Vorteil ist, dass sie durchsichtig sind. Dadurch können wir in den Embryo hineinschauen“, sagt Siekmann. Die Forscher können die Zellen der Blutgefäße in den Embryonen mit fluoreszierenden Proteinen markieren und sogar die Form und Größe von Endothelzellen vermessen. Nachdem die Forscher das endoglin-Gen in Zebrafischembryonen ausgeschaltet hatten, stellten sie fest, dass Endothelzellen, in denen das endoglin-Gen mutiert ist, größer sind als in normalen Tieren. „Bisher nahm man an, dass vergrößerte Blutgefäße durch eine Erhöhung der Zahl an Endothelzellen hervorgerufen werden“, sagt Wade Sugden, Erstautor der Studie und Doktorand der gemeinsamen Graduiertenschule des Exzellenzclusters Cells in Motion und des MPI.

Wenn der Blutfluss zum ersten Mal in der Frühphase der Entwicklung beginnt, dehnen sich die Adern aus. Im Anschluss daran verengen sich die Gefäße jedoch wieder. „Dies geschieht durch die Endothelzellen, die sich länglich am Gefäß entlang neu arrangieren“, so Sugden. „Die Erkenntnis, dass die Formveränderung der Endothelzellen in der frühen Entwicklung die Gefäßgröße bestimmt, ist neu“, sagt Siekmann. „Bislang dachte man, dass hauptsächlich die glatten Muskelzellen, die die Gefäße umschließen, für den Gefäßumfang verantwortlich sind.“ Die Korrektur der Gefäßgröße bewirkt, dass der Blutfluss über alle Kapillaren im Gefäßnetzwerk gleichmäßig verteilt wird. Ganz anders in den Zebrafischen mit dem ausgeschalteten endoglin-Gen: „Die größeren Endothelzellen arrangieren sich bei Beginn des Blutflusses nicht richtig – die Gefäße bleiben zu weit“, sagt Sugden. „Dies hat zur Folge, dass durch die anderen Kapillaren weniger Blut strömt, wodurch diese kleiner bleiben. An Stelle eines harmonisch ausgebildeten Gefäßbaums entsteht also ein Ungleichgewicht zwischen zu großen und zu kleinen Blutgefäßen.“ Diese Art der Fehlbildung entsteht folglich schon während der frühen Entwicklung des Gefäßnetzwerkes.

Prinzipiell funktionsfähig sind die zu klein geratenen Kapillaren aber: Mithilfe einer optischen Pinzette von Cornelia Denz nutzten die Forscher der Uni Münster den Strahlungsdruck von Licht, um die Fließgeschwindigkeit des Blutes in den erweiterten Gefäßen zu reduzieren. Das Ergebnis: Die so verlangsamten roten Blutkörperchen konnten wieder durch vorher nicht durchblutete Kapillaren flitzen. „Dieser Funktionstest bestätigt die neue Vorstellung der Rolle von endoglin bei der Gefäßentwicklung“, sagt Siekmann. Die aktuelle Studie wirft somit ein neues Licht auf die Entstehung von arteriovenösen Missbildungen: „Zukünftige Behandlungen von hämorrhagischer Teleangiektasie könnten eine Normalisierung der Endothelzellgröße zum Ziel haben“, so Siekmann.

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